Prášek pro prípravu koncentrátu pro infúzní roztok.

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ
V jedné lahvicce je obsaženo 100 mg infliximabu (infliximabum), což je chimérická IgG1 monoklonální protilátka, vyrábená z rekombinantní bunecné linie kultivované kontinuální perfuzí. Po rozpuštení obsahuje 1 ml roztoku 10 mg infliximabu. Pomocné látky jsou uvedeny v cásti 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro prípravu koncentrátu pro infúzní roztok.
Lyofilizovaný prášek, po rozpuštení bezbarvý nebo svetle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Indikace
Revmatoidní artritida
Remicade je indikován pro:
- redukci známek a príznaku jakož i zlepšení fyzické funkce u pacientu s aktivní chorobou, jestliže odpoved na léciva modifikující chorobu, vcetne methotrexátu, není postacující. U této populace pacientu bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubu (viz cást 5.1.). Úcinnost a bezpecnost byla prokázána pouze v kombinaci s methotrexátem.

Crohnova choroba
Ramicade je indikován pro:
- lécbu težké, aktivní Crohnovy choroby, u pacientu nereagujících na adekvátní lécbu kortikosteroidy a imunosupresivy; nebo kterí mají intoleranci nebo kontraindikaci na tuto lécbu;
- lécbu pacientu s Crohnovou chorobou s píštelemi, nereagujících na adekvátní konvencní lécbu (vcetne antibiotik, drenáže a imunosupresivní lécby).

4.2. Dávkování a zpusob podání
REMICADE je urcen pro intravenózní podávání dospelým pacientum a jeho podávání detem (0-17 let) nebylo studováno.

REMICADE musí být podáván pod dohledem a kontrolou odborného lékare se zkušenostmi v diagnostice a lécbe revmatoidní artritidy nebo zánetlivých onemocnení trávicího traktu. Pacienti lécení prípravkem REMICADE by meli dostat príbalovou informaci a zvláštní kartu pacienta, poskytnutou místním zástupcem držitele rozhodnutí o registraci.
Všichni pacienti lécení prípravkem REMICADE musejí být po dobu 1-2 hodin po infúzi sledováni pro akutní reakce spojené s infuzí. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc jako adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umelé dýchání. Ke snížení rizika reakcí sojených s infúzí mohou být pacienti predléceni napr. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem (viz cást 4.4.).

Behem lécby prípravkem REMICADE by mela být optimalizována soubežná lécba napr. kortikoidy a imunosupresivy.

Revmatoidní artritida
Dávka 3 mg/kg podávaná ve forme intravenózní infúze v trvání 2 hodin je následována dalšími infúzemi dávky 3 mg/kg druhý a šestý týden po první infúzi a potom každý osmý týden.
REMICADE musí být podáván soucasne s methotrexátem.

Težká, aktivní Crohnova choroba
5 mg/kg ve forme intravenózní infúze v trvání 2 hodin.

Crohnova choroba s píštelemi
Iniciální dávka infliximabu je 5 mg/kg, podávaná v trvání 2 hodin, která je pak následována dalšími dvema infúzemi dávky 5 mg/kg druhý a šestý týden po první infúzi.

Opakované podávání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy
Bezpecnost a úcinnost opakovaného podávání každý osmý týden byla prokázána u revmatoidní artritidy.
U Crohnovy choroby nebyla dlouhodobá úcinnost opakovaného podání prokázána.
Dostupné informace nepodporují další lécbu infliximabem, pokud pacienti nereagují na pocátecní infúzi.

Opetovné podání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy
Jestliže se známky a príznaky choroby znovu objeví, REMICADE muže být opet podán behem 14 týdnu po poslední infúzi. Opetovné podání prípravku REMICADE po intervalu 2-4 roku bez lécby po predchozí infúzi bylo u významného poctu pacientu s Crohnovou chorobou spojeno s opoždenou hypersenzitivní reakcí (viz cást 4.4. a 4.8. "Opoždená hypersensitivita"). Riziko opoždené precitlivelosti po intervalu bez lécby v rozmezí 15 týdnu až 2 let není známo. Vzhledem k tomu se opetovné podávání prípravku REMICADE po intervalu bez lécby delším než 15 týdnu nedoporucuje. To platí u pacientu s Crohnovou chorobou i revmatoidní artritidou.

Pokyny pro prípravu a podání prípravku REMICADE jsou uvedeny v cásti 6.6.

4.3. Kontraindikace
Podávání prípravku REMICADE je kontraindikováno u pacientu s tuberkulózou nebo s ostatními vážnými infekcemi, jako jsou: sepse, abscesy a oportunní infekce (viz cást 4.4.).

Prípravek REMICADE ja kontraindikován u pacientu se stredne vážným nebo vážným srdecním selháním (NYHA trída III/IV) (viz cást 4.4. a 4.8.).

REMICADE nesmí být podáván pacientum se známou precitlivelostí na infliximab (viz cást 4.8.), na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli z komponent obsažených v prípravku.

4.4. Zvláštní upozornení
Reakce spojené s infúzí a hypersenzitivita
Podávání infliximabu bylo spojeno s akutními úcinky infúze, vcetne anafylaktického šoku, a s opoždenými hypersenzitivními reakcemi. (viz cást 4.8.).

Akutní infúzní reakce vcetne anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (behem nekolika sekund) nebo behem nekolika málo hodin po podání infúze, a s vetší pravdepodobností se dostavují v prubehu první a druhé infúze. Jestliže se objeví akutní reakce po infúzi, je nutno infúzi okamžite prerušit. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc jako je adrenalin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umelé dýchání. K prevenci mírných a prechodných reakcí je vhodné pacienty predlécit napr. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem.

Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, které mohou být prícinou závažné alergické reakce. U pacientu, kterí prerušili imunosupresivní lécbu pred nebo v prubehu lécby prípravkem REMICADE, je vetší riziko vývoje techto protilátek (viz cást 4.8. Imunogenicita). Tyto protilátky nemusejí být ve všech prípadech detekovány ve vzorcích séra. Pokud se dostaví závažné reakce, je nutné zahájit symptomatickou lécbu a další infúze prípravku REMICADE se nesmejí podávat.

U významného poctu (25%) pacientu s Crohnovou chorobou, kterí byli léceni infliximabem opakovane po dvou- až ctyrletém období bez lécby, byla pozorována opoždená hypersenzitivní reakce. K symptomum a známkám této reakce patrí myalgie a/nebo artralgie s horeckou a/nebo exantém, které se objevují behem 12 dní po opetovné lécbe. U nekterých nemocných se objevil rovnež pruritus, edémy obliceje, rukou nebo rtu, dysfagie, urtikarie a bolesti v krku a/nebo bolesti hlavy. Pacienty je treba poucit, že v prípade výskytu jakýchkoli opoždených nežádoucích úcinku (viz cást 4.8. "Opoždená hypersenzitivita") musí neprodlene vyhledat lékarskou péci. Pokud jsou pacienti opetovne léceni infliximabem po delším období bez lécby, musí být peclive sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomu opoždené hypersenzitivity.

Infekce
Pred zapocetím, v prubehu a po ukoncení lécby prípravkem REMICADE musí být pacienti peclive monitorováni na prítomnost infekce vcetne tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu muže trvat až šest mesícu, monitorování by melo po tuto dobu pokracovat. Pokud se rozvine u pacienta vážná infekce nebo sepse, nemuže být další lécba prípravkem REMICADE zahájena.

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFalfa) zprostredkovává zánetlivé zmeny a moduluje bunecnou imunitní odpoved. Experimentální výsledky nasvedcují tomu, že TNFalfa je nezbytný pro vymizení intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u nekterých pacientu lécených infliximabem ohrožena. Je treba zduraznit, že suprese TNFalfa muže maskovat symptomy infekce, jako je horecka.

U pacientu lécených infliximabem byly hlášeny oportunní a jiné infekce vcetne sepse, nekteré z techto infekcí byly fatální.

Hlášeny byly prípady aktivní tuberkulózy vcetne miliární tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárním umístením u pacientu lécených prípravkem REMICADE. Nekteré z techto prípadu skoncily fatálne.

Pred zapocetím lécby prípravkem REMICADE musí být všichni pacienti vyhodnoceni na prítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyhodnocení by melo obsahovat podrobnou anamnézu s osobní historií tuberkulózy nebo možného drívejšího kontaktu s tuberkulózou a drívejší a/nebo soucasné imunosupresivní lécby.

Príslušná vyšetrení, jako tuberkulinový kožní test a rentgen plic, by mela být provedena u všech pacientu (podle místních pokynu). Doporucuje se, aby provedení techto vyšetrení bylo zapsáno do karty pacienta. Je treba, aby lékar vzal do úvahy riziko falešne negativních výsledku tuberkulinového kožního testu, zvlášte u pacientu se závažnou chorobou nebo trpících imunosupresí.
V prípade diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být lécba prípravkem REMICADE zapocata (viz cást 4.3.).
Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza je nutno pred zahájením lécby prípravkem REMICADE nasadit profylaktickou anti-tuberkulózní lécbu podle místních pokynu. V této situaci je treba velmi dukladne zvážit prospech/riziko lécby prípravkem REMICADE.

Všichni pacienti lécení prípravkem REMICADE by meli být informováni, že mají vyhledat lékare, jakmile se u nich projeví behem lécby nebo po ukoncení lécby prípravkem REMICADE známky nebo príznaky svedcící pro tuberkulózu (napr. vytrvalý kašel, chradnutí/ztráta telesné hmotnosti, zvýšená teplota).

Autoimunní procesy
Relativní deficit TNFalfa zpusobený anti-TNF terapií muže vést k iniciaci autoimunitního procesu. Pokud se u nemocného po lécbe infliximabem objeví príznaky, které svedcí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další lécbu prípravkem REMICADE není možné podávat (viz cást 4.8.: Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA).

Neurologické príhody
Infliximab a ostatní látky inhibující TNFalfa byly spojeny s rídkými prípady exacerbace klinických symptomu a/nebo radiografického nálezu demyelinizace, nasvedcující skleróze multiplex, nebo lokalizovaným podmínkám demyelinizace, jako je ocní neuritida (viz cást 4.8.). U pacientu s preexistujícími nebo nedávno prítomnými príznaky, které mohou být spojovány s poruchami demyelinizace, je treba peclive zvážit riziko/prospech pro pacienta pri predepisování prípravku REMICADE.

Malignita a lymfoproliferativní poruchy
Není známo, zda expozice infliximabem muže zvýšit riziko vzniku techto poruch (viz cást 4.8.).

Srdecní selhání
Prípravek REMICADE by mel být podáván s opatrností u pacientu s mírným srdecním selháním (NYHA trída I/II). Pacienti by meli být peclive monitorováni a lécba prípravkem REMICADE nesmí pokracovat u pacientu, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily puvodní príznaky srdecního selhání (viz cást 4.3. a 4.8.).

Ostatní
Lécba prípravkem REMICADE u detí ve veku 0-17 let s revmatoidní artritidou nebo Crohnovou chorobou nebyla studována. Dokud nebudou k dispozici data o bezpecnosti a úcinnosti podávání prípravku REMICADE detem, je treba se takové lécbe vyhnout.

Farmakokinetika infliximabu u starších pacientu nebyla studována. Studie nebyly též provedeny u nemocných s jaterním nebo ledvinným onemocnením (viz cást 5.2. Farmakokinetické vlastnosti).

Nejsou k disposici dostatecné preklinické informace pro zhodnocení vlivu infliximabu na plodnost a celkovou reprodukcní funkci (viz cást 5.3.).

Zkušenosti s bezpecností pacientu lécených prípravkem REMICADE pri chirurgických výkonech jsou omezené. Pri plánování chirurgického výkonu je treba vzít do úvahy dlouhý polocas eliminace prípravku REMICADE. Pacient lécený prípravkem REMICADE, u kterého je potreba provést chirurgický výkon, musí být peclive monitorován na výskyt infekcí a provedena príslušná opatrení.

Omezené jsou zkušenosti s posouzením bezpecnosti lécby prípravkem REMICADE u pacientu, kterí podstoupili artroplastiku.

4.5. Interakce
U pacientu s revmatoidní artritidou se ukazuje, že soucasné podávání methotrexátu redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Zmeny byly pozorovány hlavne pri subterapeutické dávkovací hladine (1 mg/kg). Nicméne výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatecným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu. Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu. Nic není známo o možných interakcích mezi infliximabem a ostatními lécivy.

4.6. Tehotenství a kojení
Dosud nejsou žádné zkušenosti s infliximabem u tehotných žen. Vzhledem k inhibici TNFalfa muže podávání infliximabu v prubehu tehotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítete. Ve studii toxických úcinku na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivne inhibující funkcní aktivitu myšího TNFalfa nebyla zjištena toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní úcinky (viz cást 5.3.).

Podávání infliximabu v prubehu tehotenství se nedoporucuje. Ženy ve fertilním veku, u nichž má být zahájeno podávání prípravku REMICADE, musí užívat adekvátní antikoncepci k zábrane otehotnení pred zahájením lécby, v jejím prubehu a nejméne 6 mesícu po poslední kúre prípravkem REMICADE.

Zatím není známo, zda se infliximab vylucuje v materském mléce ani zda je po požití systémove resorbován. Vzhledem k tomu, že lidské imunoglobuliny se do materského mléka vylucují, nesmejí ženy lécené infliximabem kojit minimálne po dobu 6 mesícu po ukoncení lécby.

4.7. Možnost snížení pozornosti pri rízení motorových vozidel a obsluze stroju
Nebyla zjištena.

4.8. Nežádoucí úcinky
V klinických studiích s infliximabem byly nežádoucí reakce pozorovány u 57% nemocných lécených infliximabem a u 36% pacientu z placebové skupiny. Tyto nežádoucí úcinky jsou v tabulce 1 serazeny podle postižených orgánových systému a frekvence výskytu (casté > 1/100, < 1/10; málo casté > 1/1000, < 1/100). Hodnocení frekvence výskytu je založeno na porovnání incidence nežádoucích úcinku v aktivne lécené a v placebové skupine, a to podle poolu dat z klinických studií zahrnujících 192 pacientu, jimž bylo podáváno placebo, a 771 pacientu lécených infliximabem (predevším nemocných s revmatoidní artritidou a Crohnovou chorobou). Nežádoucí úcinky hlášené nejcasteji byly reakce spojené s infúzí. Nejcastejší prícinou pro prerušení lécby byly reakce po infúzi (dyspnoe, koprivka a bolesti hlavy).

Tabulka 1. Nežádoucí úcinky, které se vyskytly v klinických studiích

Mechanizmus rezistence
Casté: virové infekce (chripková onemocnení, herpetické infekce), horecka.
Méne casté: abscesy, celulitida, moniliáza, sepse, zhoršené hojení ran, bakteriální infekce, tuberkulóza, plísnové infekce.

Imunnita
Méne casté: výskyt protilátek, lupus-like syndrom, abnormality komplementu.

Krev
Méne casté: anemie, leukopenie, lymfadenopatie, lymfocytóza, lymfopenie, neutropenie, trombocytopenie.

Psychiatrie
Méne casté: deprese, zmatenost, agitace, amnezie, apatie, nervozita, somnolence.

Centrální a periferní nervový systém
Casté: bolesti hlavy, vertigo/závrate.
Méne casté: exacerbace demyelinizace pripomínající sklerózu multiplex.

Zrak a sluch
Méne casté: konjunktivitida, endoftalmitida, keratokonjunktivitida.

Kardiovaskulární systém
Casté: návaly horka.
Méne casté: Ekchymóza/hematomy, hypertenze, hypotenze, synkopy, petechie, tromboflebitida, bradykardie, palpitace, vazospasmy, cyanóza, periferní ischemie, arytmie, zhoršení srdecního selhání.

Respiracní systém
Casté: infekce horních a dolních cest dýchacích (napr. bronchitidy, pneumonie), dyspnoe, sinusitida.
Méne casté: epistaxe, bronchospasmus, pleuritida, alergické reakce dýchacího traktu, pulmonální edém.

Gastrointestinální systém
Casté: nausea, prujmy, bolesti bricha, dyspepsie.
Méne casté: obstipace, gastroezofageální reflux, cheilitis, divertikulitida.

Hepatobiliární systém
Casté: abnormální funkce jater.
Méne casté: cholecystitida.

Kuže a kožní adnexy
Casté: exantémy, pruritus, urtikarie, zvýšené pocení, suchost kuže.
Méne casté: mykotické dermatitidy (onychomykóza, ekzém) seborrhoea, hordeolum, bulózní erupce, furunkulózy, periorbitální edém, hyperkeratóza, rosacea, verruca, abnormální kožní pigmentace/zabarvení, alopécie.

Muskuloskeletální systém
Méne casté: myalgie, artralgie.

Mocový trakt
Méne casté: infekce mocových cest, pyelonefritida.

Reprodukce
Méne casté: vaginitida.

Organismus jako celek
Casté: únava, bolesti na prsou, reakce spojené s infúzí.
Méne casté: edémy, návaly, bolest, zimnice/ztuhlost, anafylaktické reakce.

Místo podání/aplikace
Méne casté: reakce v míste injekce.

Tabulka 2. Nežádoucí úcinky hlášené po uvedení prípravku na trh
(casté >1/100, <1/10; méne casté >1/1000, <1/100; rídké <1/1000)

Neurologické príhody
Méne casté: exacerbace demyelinizace CNS pripomínající sklerózu multiplex, lokalizované podmínky demyelinizace jako ocní neuritida, polyneuropatie, Gullain-Barre syndrom, pocit necitlivosti, mravencení.

Krev
Rídké: pancytopenie.

Organismus jako celek
Casté: reakce spojené s infúzí.
Méne casté: anafylaktické reakce.
Rídké: anafylaktický šok.

Mechanizmus rezistence
Rídké: oportunní infekce jako tuberkulóza, pneumonie zpusobená Pneumocystis Carinii (PCP), histoplazmóza, kokcidioidomykóza, aspergilóza, listerióza a osteofagická kandidóza.

Reakce v souvislosti s infúzemi
V klinických studiích byly reakce na infúze v prubehu infúze nebo do dvou hodin po jejím ukoncení zaznamenány u 19% pacientu lécených infliximabem a u 8% pacientu z placebové skupiny. Približne u 3% prípadu byly infúze infliximabu doprovázeny nespecifickými symptomy, jako je horecka nebo zimnice, u 0,7% prípadu pruritem nebo urtikarií, u 1% kardiopulmonálními reakcemi (primárne bolestmi na hrudi, hypotenzí, hypertenzí nebo dyspnoí) a u 0,1% prípadu kombinovanými príznaky pruritu/urtikarie a kardiopulmonálních reakcí. K prerušení terapie došlo u 1,9% pacientu a k úprave došlo u všech pacientu bud s následnou lécbou nebo bez ní. K nežádoucím reakcím ve vztahu k infúzím docházelo s vetší pravdepodobností behem první infúze (8%), méne casto pak behem infúzí následujících (pri druhé to bylo 7%, pri tretí 6%, pri ctvrté 4% atd.).

Opoždená hypersenzitivita
V klinické studii, do níž bylo zarazeno 40 pacientu opetovne lécených infliximabem po predchozím dvou- až ctyrletém období bez podávání léku, se u 10 pacientu projevily nežádoucí úcinky manifestující se za 3-12 dnu po infúzi. U šesti z techto deseti pacientu byly nežádoucí úcinky závažné. Ke známkám a príznakum techto nežádoucích úcinku patrily myalgie a/nebo artralgie s horeckou a/nebo exantémem. U nekterých pacientu se projevil rovnež pruritus, edém obliceje, rukou ci rtu, dysfagie, urtikarie, bolesti v krku a/nebo bolesti hlavy. Podobné opoždení manifestace nežádoucích úcinku nebylo pozorováno v žádné z dalších klinických studií, do nichž bylo zarazeno celkem 771 pacientu, kterým bylo aplikováno 4797 infúzí s intervalem prevážne 14 týdnu nebo méne, ale v rozmezí 1 až 55 týdnu. V probíhajících studiích a post-marketingových zprávách byly tyto reakce pozorovány zrídka a vyskytly se v intervalech kratších než 1 rok.

Imunogenicita
Pacienti, u nichž se vyvinuly protilátky na infliximab, jsou náchylnejší k nežádoucím reakcím na infúzi. V klinických studiích, ve kterých byly aplikovány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjišteny protilátky na infliximab u 47 ze 199 (24%) pacientu lécených ruznými imunosupresivy, a u 33 z 90 (37%) pacientu bez imunosupresivní lécby. U pacientu s revmatoidní artritidou, kterí dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporuceném dávkovacím režimu, se vyvinuly protilátky proti infliximabu u 6 ze 77 (8%) pacientu. Vzhledem k metodologickým nedostatkum nebylo možno na základe negativního výsledku vyšetrení vyloucit prítomnost protilátek na infliximab. U nekterých pacientu s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená úcinnost lécby.

Infekce
V klinických studiích se infekcní komplikace projevily u 32% pacientu lécených infliximabem a u 22% pacientu ze skupiny placebové. Závažné infekce, jako napr. pneumonie, se vyskytly u 5% pacientu jak ve skupine lécené infliximabem, tak v placebové skupine (viz cást 4.4.).
Ve spontánních hlášeních po uvedení prípravku na trh jsou infekce nejcastejším vážným nežádoucím úcinkem. Nekteré prípady koncily fatálne. Témer 50% hlášených umrtí bylo spojeno s infekcí. Byly hlášeny prípady toberkulózy, nekdy fatální, vcetne miliární tuberkulózy a tuberkulózy s extrapulmonárním umístením (viz cást 4.4.).

Malignita a lymfoproliferativní poruchy
V klinických studiích s infliximabem reprezentujících 1385 roku lécby pacientu a behem následného dlouhodobého sledování v prubehu 3 let, se vyskytly 4 prípady lymfomu a 10 jiných malignit ve srovnání s 1 malignitou v placebové skupine reprezentující 189 roku lécby pacientu. Tyto zjištené pomery a incidence byly podobné tem, které byly ocekávané v populacních studiích. V období do srpna 1998 do srpna 2001 bylo hlášeno 139 prípadu s podezrením na malignitu, 47 prípadu u pacientu s Crohnovou chorobou, 71 u pacientu s revmatoidní artritidou a 21 u pacientu s ostatními chorobami. V prubehu tohoto období bylo približne 200 000 pacientu vystaveno expozici infliximabu. Není známo, zda expozice infliximabu muže zvyšovat incidenci techto poruch. Dlouhotrvající imunosupresivní úcinky soucasného podávání methotrexátu a infliximabu nejsou známé.

Srdecní selhání
Ve studii fáze II, provedené za úcelem zhodnocení prípravku REMICADE u mestnavého srdecního selhání (CHF), byla pozorována vyšší incidence mortality zpusobená zhoršením srdecního selhání u pacientu lécených prípravkem REMICADE, zvlášte u tech, kterí byli léceni vyšší dávkou 10 mg/kg (tj. dvojnásobek maximální povolené dávky). Skupina 150 pacientu s NYHA trídy III-IV CHF (ejekce levé ventrikulární frakce <=35%) byla lécena tremi infúzemi prípravku REMICADE 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnu. Za 38 týdnu zemrelo 8 ze 101 pacientu lécených prípravkem REMICADE (2 pri dávkování 5 mg/kg a 6 pri 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientu, kterí dostávali placebo.

Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)
V klinických studiích se zvýšil pocet infliximabem lécených pacientu, u nichž byly zjišteny pozitivní ANA, ze 43% pred lécbou na 57% pri posledním vyšetrení. Protilátky proti dsDNA se vyvinuly približne u 17% pacientu lécených infliximabem. Klinické známky v podobe lupus-like syndromu se vyvinuly jen výjimecne. Po prerušení lécby infliximabem se hladiny anti-dsDNA normalizovaly.

4.9. Predávkování
Po podání jednotlivých dávek ve výši až 20 mg/kg nebyl zjišten toxický úcinek. Klinické zkušenosti s predávkováním léku nejsou známy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresivum, ATC kód: LO4AA12

Farmakodynamické vlastnosti
Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNFalfa, ale ne na lymfotoxin alfa (TNFbeta). Infliximab inhibuje funkcní aktivitu TNFalfa v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabranoval vývoji polyartritidy u transgenických myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek prirozené exprese lidského TNFalfa, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil lécbu erodovaných kloubu. In vivo tvorí infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidskými TNFalfa, a soucasne s tím ztrácí TNFalfa svou bioaktivitu.

V kloubech pacientu s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNFalfa, které korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Lécba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy infiltraci zánetlivých bunek do zánícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostredkujících celulární adhesi, chemoatrakci a tkánovou degradaci. Po lécbe infliximabem byl u pacientu prokázán pokles sérových hladin interleukinu 6 (IL-6) a C-reaktivního proteinu (CRP) ve srovnání s hodnotami pred lécbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v poctu nebo v proliferativních odpovedích na in vitro mitogenní stimulaci ve srovnání s bunkami nelécených pacientu.

Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných pred lécbou a za ctyri týdny po podání infliximabu prokázalo významný pokles detekovatelného TNFalfa. Lécba pacientu s Crohnovou chorobou infliximabem vedla též k podstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánetu (CRP). Celkový pocet leukocytu v periferní krvi byl u pacientu lécených infliximabem ovlivnen jen zcela minimálne, avšak u lymfocytu, monocytu a neutrofilu bylo možno pozorovat trend k normálnímu rozmezí. Mononukleáry v periferní krvi u pacientu lécených infliximabem vykazovaly ve srovnání s nelécenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a k žádným podstatným zmenám nedocházelo po lécbe infliximabem ani v produkci cytokinu stimulovanými mononuklérními bunkami periferní krve. Analýza mononukleárních bunek lamina propria, získaných biopsií strevní sliznice, prokázala, že podávání infliximabu vede k poklesu poctu bunek schopných exprese TNFalfa a interferonu gama. Dodatecné histologické studie prinesly dukazy toho, že lécba infliximabem omezuje infiltraci zánetlivých bunek do postižených oblastí streva a hladiny markeru zánetu v techto místech.

Klinická úcinnost

Revmatoidní artritida
V multicentrické, randomizované, dvojite slepé, placebem kontrolované studii, které se zúcastnilo 428 pacientu s aktivní revmatoidní artritidou, byla hodnocena bezpecnost a úcinnost infliximabu ve 30. a 54. a 102 týdnu i presto, že byli léceni též methotrexátem (ATTRACT studie). Približne 50% pacientu bylo ve funkcní tríde III. Pacientum bylo podáváno placebo, 3 mg/kg nebo 10 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 4. nebo 8. týden. Všichni pacienti dostávali stabilní dávky methotrexátu (medián 15 mg/týden) po 6 mesícu pred zahájením studie a zustali na stabilních dávkách v jejím prubehu. Bylo povoleno soucasné podávání stabilních dávek orálních kortikosteroidu (<= 10 mg/den) a/nebo nesteroidních protizánetlivých léciv a kyseliny listové jako doplnku.

Primárními hodnotícími ukazateli byly redukce známek a príznaku, stanovených podle kritérií "American College of Rheumatology", prevence strukturálního poškození kloubu a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a príznaku byla definována jako nejméne 20% zlepšení (ACR 20) u obou bolestivých i oteklých kloubu, a u trech z následujících peti kritérií: celkové hodnocení zkoušejícího, celkové pacientovo hodnocení, merení funkce/invalidity, vizuální stupnice hodnocení bolesti a sedimentace erytrocytu nebo C-reaktivní protein. Strukturální poškození kloubu (eroze a zúžení kloubní šterbiny) u obou rukou a nohou bylo hodnoceno zmenou oproti výchozí hodnote podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van der Heijdové 0-440 ("van der Heijde-modified Sharp score"). K merení prumerné zmeny fyzické funkce oproti výchozím hodnotám u pacientu v prubehu casu bylo použito dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire; scale 0-3). Výsledky v 54. týdnu (ACR2O, HAQ a celkové "van der Heijde-modified Sharp score" jsou uvedeny v tabulce 3. V 54. týdnu vykazovalo vyšší procento pacientu ve všech skupinách lécených infliximabem signifikantní snížení známek a príznaku ve srovnání se samotným methotrexátem. Tato odpoved se projevila od druhého týdne a pretrvávala po dobu 102 týdnu lécby. Vyšší stupne klinické odpovedi (ACR 50 a ACR 70) byly pozorovány u všech skupin pacientu, lécených infliximabem ve 30. a 54. týdnu ve srovnání s methotrexátem samotným.

Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubu (eroze a zúžení kloubní šterbiny) byla pozorována v 54. týdnu u všech skupin pacientu, lécených infliximabem (Tabulka 3).

Úcinky pozorované v 54. týdnu pretrvávaly až do 102. týdne. Vzhledem k velkému poctu pacientu vyrazených z lécby nemohla být definována závažnost rozdílu úcinku mezi skupinou pacientu lécených infliximabem a samotným methotrexátem.

Tabulka 3
Úcinky na ACR20, strukturální poškození kloubu a fyzickou funkci v 54. týdnu
infliximabb
3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Celkem
Kontrolaa q 8 týdnu q 4 týdny q 8 týdnu q 4 týdny infliximabb
Pacienti s ACR20
odpovedí/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340
pacienti
vyhodnocení (%)(17%) (42%) (48%) (59%) (59%) (52%)
Celkové skóred (van
der Heijde-modified
Sharp score)
Zmeny oproti
výchozí hodnote
(Prumer +-SDc)7,0+-10,3 1,3+-6,0 1,6+-8,5 0,2+-3,6 -0,7+-3,8 0,6+-5,9

Median c 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0
(Mezikvartální (0,5;9,7)(-1,5;3,0)(-2,5;3,0)(-1,5;2,0)(-3,0;1,5)(-1,8;2,0)
rozsah)

Pacienti nezhoršení
/pacienti 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285
vyhodnocení (%)c
(20%) (48%) (49%) (48%) (67%) (53%)

HAQ zmena oproti
výchozí hodnote
v prubehu casu e 87 86 85 87 81 339
(pacienti vyhodnocení)

Prumer +-SDc 0,2+-0,3 0,4+-0,3 0,5+-0,4 0,5+-0,5 0,4+-0,4 0,4+-0,4

a: kontroly = všichni pacienti meli aktivní RA i když byli léceni stabilními dávkami methotrexátu po dobu 6 mesícu pred zarazením a zustali na stabilních dávkách behem studie.
Soubežné podávání stabilních dávek orálních kortikosteroidu (<=10 mg/den) a/nebo nesteroidních protizánetlivých léciv bylo povoleno a byla podávána jako doplnek kyselina listová.
b: všechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s nekterými kortikosteroidy a/nebo nesteroidními protizánetlivými lécivy
c: p<0,001, pro každou skupinu lécenou infliximabem ve srovnání se skupinou kontrolní
d: vetší hodnoty znamenají vetší poškození kloubu
e: HAQ = Health Assessment Questionnaire; vetší hodnoty znamenají menší neschopnost.

Crohnova choroba
Bezpecnost a úcinnost infliximabu byly hodnoceny v randomizované, dvojite slepé, placebem kontrolované studii s podáváním ruzne velkých dávek, do níž bylo zarazeno 108 pacientu se stredne težkou až težkou aktivní Crohnovou chorobou ("Crohn s Disease Activity Index" CDAI >=220<=400). Z techto 108 pacientu jich bylo 27 léceno doporucenými dávkami infliximabu 5 mg/kg. Všichni tito pacienti se vyznacovali neadekvátní odpovedí na predchozí konvencní lécbu. Nemocní zarazení do studie mohli pokracovat v soucasném užívání stabilních dávek konvencních léku, což také v 92% prípadu nastalo.

Primárním hodnotícím kritériem bylo procento pacientu, u nichž bylo možno zaznamenat lécebnou odpoved, definovanou poklesem CDAI o >= 70 bodu oproti výchozí hodnote ve 4. týdnu studie, a to bez nutnosti zvyšování dávky léku nebo provedení chirurgického výkonu. Pacienti, u nichž byla ve 4. týdnu zaznamenána lécebná odpoved, byli dále sledováni až do 12. týdne. Sekundárními hodnotícími kritérii byly: podíl pacientu, u nichž bylo možno ve 4. týdnu zaznamenat klinickou remisi (CDAI < 150) a celkový pocet odpovedí na lécbu.

Ve 4. týdnu po podání jedné dávky hodnoceného léciva bylo dosaženo klinické odpovedi u 22 z 27 (81%) pacientu lécených infliximabem v dávce 5 mg/kg ve srovnání se 4 z 25 (17%) pacientu lécených placebem (p < 0,001). Ve 4. týdnu bylo také u 13 z 27 (48%) infliximabem lécených pacientu dosaženo klinické remise (CDAI < 150) ve srovnání s 1 z 25 (4%) pacientu lécených placebem. Lécebná odpoved byla pozorována v prubehu 2 týdnu s maximální odpovedí ve 4. týdnu. Pri posledním vyšetrení ve 12. týdnu 13 z 27 (48%) infliximabem lécených pacientu stále odpovídalo na lécbu.

Bezpecnost a úcinnost infliximabu byly hodnoceny v randomizované, dvojite slepé, placebem kontrolované studii, do níž bylo zarazeno 94 pacientu s Crohnovou chorobou s píštelemi, trvající nejméne tri mesíce. Z nich bylo 31 léceno infliximabem v dávce 5 mg/kg. Približne 93% z úcastníku studie bylo v predchozím období léceno antibiotiky nebo imunosupresivy.

Soucasné užívání stálých dávek léku konvencní terapie bylo povoleno a 83% pacientu pokracovalo v užívání nejméne jednoho z techto léku. Nemocní dostávali tri dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2. a 6. týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26 týdnu. Primárním hodnotícím kritériem bylo procento pacientu, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpoved, definovanou jako pokles poctu píštelí, drénujících pri mírné kompresi, o >= 50% oproti výchozí hodnote, a to nejméne pri dvou po sobe následujících návštevách lékare s odstupem 4 týdnu, bez nutnosti zvyšovat dávky léku proti Crohnove chorobe nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.

V placebové skupine dosáhlo klinické odpovedi 8 ze 31 (26%) pacientu, zatímco ve skupine lécené infliximabem v dávce 5 mg/kg to bylo 21 ze 31 (68%) pacientu (p = 0,002). Medián doby do nástupu klinické odpovedi cinil ve skupine lécené infliximabem 2 týdny. Medián trvání klinické odpovedi byl 12 týdnu. Uzavrení píštele se podarilo dosáhnout u 55% pacientu lécených infliximabem, ale jen u 13% pacientu ze skupiny placebové (p = 0,001).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Jednorázové i.v. infúze infliximabu v dávkách 1, 3, 5, 10 nebo 20 mg/kg, ukazují prímý a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací (Cmax) a plochou pod krivkou koncentrací v case (AUC). Distribucní objem pri ustáleném rovnovážném stavu (prumerná hodnota Vd byla 3,0 až 4,1 litru), nezávisel na velikosti dávky, což svedcí o tom, že infliximab je distribuován prevážne v cévním kompartmentu. Nebyly pozorovány žádné casové závislosti farmakokinetických parametru. Eliminacní mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány. Nezmenený infliximab nebyl v moci detekován. U pacientu s revmatoidní artritidou nebyly zjištené vetší zmeny v clearanci nebo distribucním objemu v závislosti na veku nebo hmotnosti. Farmakokinetika infliximabu u starších pacientu nebyla studována. Studie nebyly provedené též u pacientu s nemocemi jater a ledvin.

Pri jednorázových dávkách 3, 5 nebo 10 mg/kg, byly prumerné hodnoty Cmax 77, 118 a 277 mikrogramu/ml. Prumerný polocas eliminace pri techto dávkách byl v rozmezí 8 až 9,5 dnu. U vetšiny pacientu je možno stanovit infliximab v séru nejméne 8 týdnu po doporucené jednorázové dávce 5 mg/kg u Crohnovy choroby a u revmatoidní artritidy po udržující dávce 3 mg/kg každý 8. týden.

Následkem opakovaného podávání infliximabu (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu u Crohnovy choroby s píštelemi a 3 nebo 10 mg/kg každý 4. nebo 8. týden u revmatoidní artritidy) je nepatrná akumulace infliximabu v séru po druhé dávce. Další klinicky významná akumulace nebyla pozorována. U vetšiny pacientu s Crohnovou chorobou s píštelemi byl infliximab detekován v séru po dobu 12-ti týdnu (v rozmezí 4-28 týdnu) pri stanoveném dávkovacím režimu.

5.3. Predklinické údaje vztahující se k bezpecnosti prípravku
Infliximab se nevyznacuje zkríženou reakcí s TNFalfa získaným od jiných živocišných druhu, než jen od cloveka a šimpanze. Vzhledem k tomu je k dispozici jen omezené množství obvyklých preklinických dat ve vztahu k bezpecnosti léku. Ve studiích toxicity, provedené u myší za užití analogických protilátek selektivne inhibujících funkcní aktivitu myšího TNFalfa, nebyla zjištena materská toxicita, embryotoxicita nebo teratogenicita. Ve studii fertility a celkové reprodukcní funkce docházelo ke snížení poctu brezích myší podáváním stejných analogických protilátek. Není známo, zda tento nález je následkem úcinku na samce a/nebo samice. Dlouhodobé studie na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny. Studie u myší s deficitem v TNFalfa neprokázaly zvýšení výskytu zhoubného bujení, i když byly vystaveny látkám, podnecujícím nádorové bujení a/nebo umožnujícím jeho nové vzplanutí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam všech pomocných látek
Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Natrii hydrogenophosphas dihydricus, Saccharosum, Polysorbatum 80.

6.2. Inkompatibility
Vzhledem k tomu, že dosud nebyly provedeny žádné studie kompatibility, prípravek REMICADE se nesmí míst s jakýmkoli jiným lécivým prípravkem.

6.3. Doba použitelnosti
36 mesícu.
Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita naredeného roztoku v trvání 24 hodin pri pokojové teplote (25 st. C). Vzhledem k tomu, že prípravek REMICADE neobsahuje žádné konzervacní prísady, doporucuje se podat infúzní roztok co nejdríve poté, co byl pripraven, nejpozdeji do trí hodin po rozpuštení a naredení. Pokud rozpuštení a naredení probehlo za aseptických podmínek, infúzní roztok prípravku REMICADE muže být použit behem 24 hodin, pokud byl uchováván pri teplote 2 st. C až 8 st. C.

6.4. Uchovávání
Uchovávejte pri teplotách v rozmezí 2-8 st. C. Chrante pred zmrznutím.

6.5. Druh obalu a velikost balení
20 ml sklenená lahvicka typu I s gumovou zátkou a Al pertlí, chránená plastikovým krytem, papírová skládacka, príbalová informace v ceském jazyce.
1 lahvicka, 2 lahvicky nebo 3 lahvicky; 100 mg v lahvicce.
Na trhu nemusejí být vždy k dispozici všechny velikosti balení.

6.6. Návod k použití
1. Vypoctete potrebnou dávku a pocet nutných lahvicek prípravku REMICADE. Jednotlivé lahvicky obsahují vždy 100 mg infliximabu. Poté vypoctete, jaký bude nutný celkový objem roztoku prípravku REMICADE.

2. Rozpustte obsah každé lahvicky 10 ml vody na injekci, a to za použití injekcní stríkacky s jehlou 21-gauge (0,8 mm) nebo menší. Odstrante z hrdla lahvicky kryt a otrete hrdlo tamponem namoceným v 70% lihu. Zasunte stredem gumové zátky do lahvicky injekcní jehlu a vstríknete do ní nataženou vodu na injekci, a to smerem na sklenenou stenu lahvicky. Pokud zjistíte, že ve sklenicce s lyofilizátem bylo porušeno vakuum, nepoužívejte ji. Jemne lahvickou zatocte, abyste dosáhli rovnomerného rozpuštení lyofilizovaného koncentrátu ve vode. Príliš dlouhé nebo príliš agresivní pohybování lahvickou však není žádoucí. ROZHODNE LAHVICKOU NETREPEJTE. Není neobvyklé, aby se pri rozpuštení vytvorila pena. Nechejte roztok po dobu 5 minut ustát. Zkontrolujte, zda je roztok bezbarvý až svetle žlutý a opalizující. Muže se v nem objevit menší pocet prusvitných cástic, nebot infliximab je protein. Nepoužívejte roztok, pokud se objeví opákní ci jiné cizí cástice, eventuálne odlišné zbarvení.

3. Rozredte celý objem pripraveného roztoku prípravku REMICADE na objem 250 ml s 0,9% w/v roztokem chloridu sodného pro infúzi. To muže být provedeno tak, že odsajete objem 0,9% w/v roztoku chloridu sodného z 250 ml sklenené láhve nebo infúzního vaku, ekvivalentní objemu rozpušteného prípravku REMICADE. Potom pomalu pridejte celkové množství roztoku prípravku REMICADE do infúzní láhve o obsahu 250 ml nebo vaku a jemne promíchejte.

4. Pripravený infúzní roztok musí být podáván po dobu nikoli kratší než 2 hodiny (rychlostí nejvýše 2 ml/min), a to pouze za použití infúzního setu s in-line vestaveným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost póru 1,2 mikrom nebo méne). Vzhledem k tomu, že prípravek neobsahuje žádné konzervacní prísady, doporucuje se podat roztok pro infúzi co nejdríve po naredení, nejpozdeji však do trí hodin. Pokud rozpuštení a naredení probehlo za aseptických podmínek, infúzní roztok prípravku REMICADE muže být použit behem 24 hodin, pokud byl uchováván pri teplote 2 st. C až 8 st. C. Jakékoli zbylé množství infúze je nutno znehodnotit a není možno je použít opakovane.

5. Zatím nebyly provedeny žádné studie fyzikální a biochemické kompatibility pri podávání prípravku REMICADE s dalšími léky. Proto by REMICADE nemel být podáván v jedné intravenózní infúzi soucasne s jakýmkoli dalším prípravkem.

6. Stejne jako ostatní parenterálne podávané prípravky je i REMICADE nutno pred aplikací dukladne vizuálne posoudit, zda neobsahuje cizí cástice nebo odlišné zabarvení. Nepoužívejte roztok pokud se v nem objeví opákní ci jiné cizí cástice nebo odlišné zbarvení.

7. Jakékoli zbylé množství infúze je nutno znehodnotit.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Schering-Plough Central East AG
Lucerne, Švýcarsko

8. REGISTRACNÍ CÍSLO
59/115/00-C

9. DATUM REGISTRACE A DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
16.2.2000

10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU
7.8.2002 (c.j. 2371/02, 8069/02) //2002/08/07